Вспомогательные репродуктивные технологии ВРТ потребовали разработки схем гормональной стимуляции фолликулогенеза при ЭКО, которые обеспечивают созревание большого количества преовуляторных фолликулов. Для этой цели используются различные по механизму действия гормональные препараты, оказывающие прямое или опосредованное воздействие на яичники.
ИСО – индукция суперовуляции преследует цель получения восьми-двенадцати зрелых яйцеклеток и двух хороших эмбрионов в классическом протоколе ЭКО. Гормональные препараты нужно подобрать так, что бы не развился синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), и не наступила многоплодная беременность. Рассмотрим, сколько дней длится стимуляция при ЭКО и какие препараты используют.
Особенности
Успех стимуляции суперовуляции зависит от профессионализма репродуктолога и состояния эндокринной системы женщины. Если яичники реагируют на гормональную стимуляцию созреванием большого числа фолликулов – шанс на имплантацию при переносе эмбриона очень высок.
В спонтанном менструальном цикле под влиянием фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) развивается один доминантный фолликул, остальные подвергаются регрессу. Женщине нужно три менструальных цикла для развития фолликула (от преантрального до преовуляторного), а повлиять на него репродуктологи могут только в течение 8-15 дней.
Зрелыми считаются фолликулы, которые достигли 18 мм в диаметре. Доминантный фолликул продуцирует эстрадиол (Е2), необходимый для созревания эндометрия и подготовки окна имплантации эмбриона.
Запас фолликулов и ооцитов не зависит от применения ИСО, он регулируется внутри яичника. Стимуляция яичников при ЭКО не истощает резерв фолликулов, не снижает фертильность и не приближает менопаузу.
Изменения, происходящие в фолликуле в течение 38-42 часов перед овуляцией, возникающие под действием подъема лютеинизирующего гормона (ЛГ) или ХГЧ и приводящие к овуляции, называют «триггером» финального созревания фолликулов. Он обозначает запуск биохимических и генетических механизмов овуляции.
Овуляция в естественном цикле происходит благодаря выбросу собственного ЛГ в кровь. При ЭКО индукция суперовуляции осуществляется путем введения ЛГ-подобного препарата – хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), что требует постоянного повышения ФСГ в сыворотке крови.
Благодаря этому в яичнике созревает не один фолликул, а несколько. Что позволяет выбрать из большого количества зрелых ооцитов лучшие. В качестве триггера овуляции для стимуляции при ЭКО используют следующие препараты:
- Прегнил.
- Хорагон.
- Профази.
- Овитрель.
- Трипторелин.
Все препараты, которые используют для стимуляции яичников при ЭКО, делят на несколько групп:
- Непрямые ИСО – антиэстрогены (Кломифен цитрат).
- Прямые ИСО – гонадотропины (Пурегон, Элонва, ФСГ, ЧМГ- Менопур).
- Агонисты и антагонисты гонадотропин рилизинг гормона (ГнРГ).
- Триггеры овуляции.
Чаще всего используют а-ГнРГ, антиэстрогены, ан-ГнРГ, гонадотропины. Могут дополнительно назначать Бромокриптин, Эль-тироксин, Кортизол.
Условия
Обязательные условия для начала ИСО:
- отсутствие беременности;
- толщина эндометрия до 4-5мм;
- отсутствие противопоказаний со стороны гинекологических органов (миома, полипы, гиперплазия эндометрия, гидросальпинкс);
- отсутствие в яичнике желтых тел и кист.
Протоколы
Короткий протокол. Агонисты ГнРГ (Диферелин, Бусерелин) вводят с первого дня менструального цикла одновременно с фолликулостимулирующим и лютеинизирующим гормонами вплоть до дня введения триггера овуляции.
Длинный «С» протокол. А-ГнРГ (Диферелин) применяют с 21 дня предыдущего цикла по 10-14 дни настоящего менструального цикла до введения триггера (ХГЧ). Для стимуляции суперовуляции используют ФСГ или его сочетание с ЛГ, начиная с 2-3 дня настоящего менструального цикла.
Протокол с применением антагонистов ГнРГ (Оргалутран,Цетротид) проводят на фоне вводимого со 2-3 дня менструального цикла ФСГ, ан-ГнРГ вводят на 5-й или 6-й день приема ФСГ в дозе 0.25 мг, и продолжают до введения триггера овуляции (ХГЧ).
Фиксированный протокол предполагает введение ан-ГнРГ однократно на 6й день введения ФСГ в дозе 3 мг, эффект от Цетротида продолжается в течение 96 часов. Обычно ХГЧ вводят на 11й день проведения ИСО.
Комбинированный протокол – в начале фолликулиновой фазы (5-й день м.ц) проводят минимальную стимуляцию яичников кломифен цитратом (50 мг в сутки в течение 5 дней) с последующим введением гонадотропинов, прикрываясь ан-ГнРГ на 6-й день стимуляции.
Чистый протокол стимуляции суперовуляции гонадотропинами опасен развитием СГЯ и применяется с осторожностью. Он заключается во введении со второго дня менструального цикла препаратов человеческого менопаузального гонадотропина чМГ или ФСГ ежедневно до введения овуляторной дозы ХГ.
Ведение ИСО
В первый день стимуляции суперовуляции проводят УЗИ матки и яичников, измеряют уровень Е2. С пятого дня ежедневно, до дня введения триггера овуляции. К десятому-двенадцатому дню стимуляции средний диаметр доминантного фолликула должен быть не менее 18 мм, толщина эндометрия – 8-10 мм, Е2 – 188-2000 пг/мл.
При ИСО эстрадиол должен увеличиваться каждые сутки на 50%, фолликулы расти на 2 мм. Эти показатели говорят об эффективной дозе гормональных препаратов. При достижении всех перечисленных условий вводят триггер овуляции: а-ГнРГ, ХГЧ, рекомбинантный ХГ. Доза хорионического гонадотропина для овуляции подбирается от 5000 до 10000 МЕ. Овитрель – 250 мкг.
Для выбора препарата и его овуляторной дозы берут во внимание риск развития синдрома гиперстимуляции, если он высок, то в качестве триггера используют агонисты ГнРГ (Трипторелин 0.2мг). Препарат можно применять, если в течение 30 дней перед этим он не был использован для снижения чувствительности рецепторов гипофиза.
Двойная
При эффективности ЭКО 5% и ниже, при отсутствии единого мнения репродуктологов о критериях оценки овариального резерва у таких пациенток, в настоящее время можно решить эту проблему двойной стимуляцией яичников.
С целью повышения эффективности стимуляции при ЭКО у пациенток с низким фолликулярным резервом предложен протокол с двойной ИСО в одном менструальном цикле.
При первой стимуляции со второго дня менструального цикла вводят Корифоллитропин-альфа 100-150мкг (доза зависит от массы тела). Когда фолликулы достигали 14 мм в диаметре, начинают введение ан-ГнРГ в дозе 0.25 мг ежесуточно до дня введения триггера (Трипторелин 0.2 мг).
Вторая стимуляция проводится в этом же менструальном цикле, начиная с четвертого дня пункции фолликулов, путем введения рФСГ 300 МЕ и рЛГ 150 МЕ. Остальные этапы проводятся, как при первой стимуляции.
Все отобранные эмбрионы подвергаются криоконсервации и в дальнейшем переносятся в цикле гормонозаместительной терапии. Общее количество оплодотворенных ооцитов при использовании протокола двойной стимуляции превышает в два раза цифры, полученные при использовании традиционной стимуляции с ан-ГнРГ.
Выбрать оптимальную схему стимуляции можно после детального сбора анамнеза, обследования, с учетом ранее проводимой терапии, возраста и риска для каждой пациентки. Нет универсальных схем, которые могут быть использованы для всех протоколов. Только индивидуальный подход обеспечит успешный результат ЭКО.
Последствия
Многие женщины задаются вопросом, как часто можно делать стимуляцию яичников при ЭКО, и не несет ли она опасности для здоровья. Нужно понимать, что гормональная стимуляция сильно нагружает организм. В норме должен созревать всего один фолликул, а при стимуляции происходит развития сразу нескольких яйцеклеток.
Поэтому считать этот процесс полностью безопасным нельзя. Чем реже будет проводиться стимуляция, тем лучше для организма женщины. По рекомендациям воз стимуляцию должна проводиться не более 6 циклов. Если беременность не наступила, нужно искать другие причины бесплодия.
