Многие считают, что ревматология изучает заболевания суставов, и типичный пациент, постоянно ходящий к ревматологу, жалуется на различные артриты и артрозы, его характерным симптомом будет боль в пояснице и в коленях.
Если бы это было так, в таком случае страдало бы только качество жизни, поскольку от заболеваний суставов не умирают. Но существуют так называемые «большие заболевания соединительной ткани», или «системные», которые не только ухудшают качество жизни, но и сокращают ее срок, при тяжелом течении приводя к неизбежной инвалидизации.
Одним из таких заболеваний является системная красная волчанка. Такое название заболевание получило вследствие характерного распространения сыпи на коже лица, напоминающей бабочку. Казалось бы, бабочка совсем не напоминает волка, но именно такая форма отметин от зубов волка или собаки обычно остается на коже, поэтому это заболевание, известное с давних времен, и получила такое название.
В переводе с латинского языка «волк» означает lupus, люпус. Так, существует известная пословица – «Homo homini lupus est», или «человек человеку волк». Поэтому для удобства все патологические состояния, связанные с системной красной волчанкой, носит название люпоидных, и одним из самых характерных поражений внутренних органов при этом заболевании является воспалительное поражение почек. Оно называется волчаночный нефрит или люпус-нефрит.
Что это за заболевание, почему оно возникает, как оно проявляется, обязательно ли он развивается у каждого человека, больного СКВ (системной красной волчанкой), и каковы основные принципы лечения люпус-нефрита?
При системной красной волчанке существует так много различных проявлений и вариантов течения заболевания, что долгие десятилетия эту болезнь нельзя было выявить, объяснить все ее варианты и систематизировать.
В настоящее время известно, что основной причиной возникновения многочисленных синдромов при волчанке является наработка антител к собственным клеткам, а точнее, к структурам клеточного ядра.
Поскольку у человека практически все клетки организма содержат ядра, то и поражаться могут любые органы и ткани, и основой клиники является иммунное воспалительное поражение.
Проявления системной красной волчанки могут быть и неспецифическими. Например, у пациента повышается температура, появляется утомляемость. Чаще всего возникают различные кожные поражения, хотя бы в виде той бабочки на щеках, о которой было сказано выше.
Довольно часто при волчанке поражаются суставы, в периферической крови возникает особые клетки красной волчанки, которые называются LE — клетками. Так называют нейтрофилы, внутри цитоплазмы которых наблюдаются захваченные ядра других клеток.
При волчанке поражается сердечно-сосудистая система, с вовлечением практически всех оболочек сердца в воспалительный процесс. Часто возникают клапанные поражения, и, наконец, довольно часто в аутоиммунное воспаление при системной красной волчанке вовлекаются почки. У пациентов развивается волчаночный (люпоидный) нефрит.
Люпус-нефрит – это аутоиммунная патология, при которой в почках откладываются циркулирующие иммунные комплексы, которые содержат антиядерные антитела. Такие антитела к ДНК, которые принадлежат к иммуноглобулинам класса G, являются нефритогенными, или способными поддерживать активность воспалительного процесса в почках, или нефрита.
Кроме этого, важным компонентом люпус-нефрита является развитие антифосфолипидного синдрома. Он проявляется хроническим сосудистым тромбозом, у женщин детородного возраста часто – выкидышами и привычным невынашиванием, снижением концентрации тромбоцитов, развитием мигрени, неврологических расстройств, появлением хронических язв на голенях и некроза в костной ткани, развитием гемолитической анемии, и другими признаками.
Морфологически в тканях почек происходит постепенное утолщение базальной мембраны почечных клубочков, через которую и происходит ультрафильтрация плазмы крови, откладывается фибрин, формируются гиалиновые тромбы, и волчаночный нефрит чаще всего как осложнение основного процесса развивается при остром течении системной красной волчанки.
Причины люпус-нефрита
В той или иной форме, поражение почек при СКВ встречается часто — от 40 до 90%. Ревматологам известно, что, в среднем, у 5% всех пациентов с системной красной волчанкой именно поражение почек является первым симптомом этой патологии.
Наиболее часто активная форма почечного воспаления возникает в первые годы болезни при наличии выраженной аутоиммунной реакции, и чаще всего — это молодой возраст. Если пациент впервые заболел красной волчанкой в среднем или пожилом возрасте, в таком случае все без исключения аутоиммунные процессы, в том числе и люпоидный нефрит, протекают не так тяжело, и есть надежда на стабилизацию состояния.
В астоящее время выделено несколько факторов, которые позволяют говорить о возможности развития люпоидного нефрита. К ним относятся: наследственная предрасположенность, уровень половых гормонов в плазме крови, избыточное ультрафиолетовое облучение, частые респираторные вирусные заболевания и переохлаждения, вакцинация и другие причины грипподобного синдрома.
Характерно, что такие же факторы риска и ухудшения состояния наблюдаются у больных рассеянным склерозом. Несмотря на то, что основным звеном патогенеза рассеянного склероза является демиелинизация, ее причины так или иначе связаны с общими аутоиммунными механизмами.
В случае волчаночного нефрита были описаны в случае семейного поражения, причем у однояйцевых близнецов риск развития волчаночного нефрита у здорового близнеца достигает 70% в течение жизни, в случае наличия патологии у второго близнеца.
При лабораторных исследованиях, у мужчин системной красной волчанкой, больных нефритом, было выявлен достаточно низкий уровень мужского полового гормона — тестостерона, и более высокое содержание эстрадиола. Это позволило сделать вывод о защитной роли более высокой концентрации андрогенов.
Примером может быть высокий рост заболеваемости системной красной волчанкой с развитием волчаночного нефрита у пациентов с наследственным гипогонадизмом, или синдромом Клайнфельтера.
Также очень важным пусковым механизмом нефрита является хроническое ультрафиолетовое облучение, оно способствует возникновению антиядерных (антинуклеарных) антител, посредством гибели кератиноцитов, и возникновении их апоптоза. Этот механизм позволяет переходить ядерным антигенам на поверхность цитоплазмы, появляться в тех местах, где они не встречаются. Это позволяет получить доступ иммунной системе к этим антигенам и запустить системный процесс.
Инфекции, такие как грипп и парагрипп, корь, краснуха, цитомегаловирусная инфекция также является фактором риска развития нефрита у больных системной красной волчанкой. Существуют данные, что отдельные «обрывки» вирусной наследственной информации способны встраивается в ДНК человека, что обуславливает аутоиммунные реакции вследствие экспрессии таких «дефектных» генов.
Классификация
Течение этого заболевания, с точки зрения морфологии и изменения структуры тканей почек отличается большим разнообразием. Чаще всего в почечных клубочках выявляются иммуноглобулины класса G, отложение фибрина и отдельные фракции системы комплемента (С3).
Несколько реже клубочки абсорбируют на себя иммуноглобулины класса А и М, и для патоморфологов очень важным признаком, позволяющим сразу поставить диагноз волчаночного нефрита, являются похожие на вирусы включения в капиллярах клубочка, локализованные внутри капиллярного эндотелия.
Такое поражение в первую очередь, клубочков, позволяет уточнить, что нефрит при волчанке, конечно, это вовсе не пиелонефрит, как некоторые могут себе вообразить, а поражение канальцев. При СКВ, в первую очередь, речь идет о таком патологическом процессе, как волчаночный гломерулонефрит.
Почти у половины больных, кроме поражения почечных клубочков, или «гломерулонефрита в чистом виде» возникает поражение дистальных структур нефрона — канальцев, собирательных трубочек, интерстициальной ткани. Они протекают в виде атрофии эпителия, дистрофии канальцев, развития очагов склероза, с осаждением различных иммуноглобулинов на структурах интерстиция и базальной мембраны.
Почти у четверти всех пациентов встречается поражение мелких сосудов почек. При волчаночном нефрите очень условно можно выделить шесть различных классов поражения почечных структур с разными исходами:
- Первый класс — или минимальная активность нефрита, характеризуется отсутствием изменений в моче, нормальной функцией почек, и при биопсии на фоне нормальных клубочков выделяются только лишь отдельные иммунные комплексы при иммунофлюоресценции.
- Второй класс изменений (от 8 до 30% всех случаев) соответствует мезангиально – пролиферативному гломерулонефриту. Здесь уже будет небольшая протеинурия, или выделение белка с мочой, а при биопсии будут наблюдаться более серьёзные изменения. Прогноз благоприятный, если не будет прогрессирования.
- Третий класс (10-25%) волчаночного гломерулонефрита характеризуется при биопсии уже активным повреждением тканей клубочков, которое может иметь различный характер, в клинике нарастает протеинурия и отёки, процесс носит прогрессирующий характер с высоким риском почечной недостаточности. Но даже на стадии такого фокального гломерулонефрита может быть полная стабилизация состояния в случае правильного лечения.
- Четвёртый класс характеризуется пролиферативным гломерулонефритом, когда в патологический аутоиммунный процесс вовлечено более половины всех клубочков, попавших в гистологический препарат. Клинически здесь присоединяется высокий риск нефрогенной артериальной гипертензии, и прогноз чаще всего уже неблагоприятный. Именно для этого класса и приводим образец результата гистологического исследования.
- Пятый класс или мембранозный гломерулонефрит говорит о поражении всех клубочков, мембрана утолщена у них равномерно, и фильтрационная способность резко снижена. В моче появляются высокие концентрации белка. Но, несмотря на это, у таких пациентов, (а их 10-20%) редко развивается почечная недостаточность, а иммунные нарушения весьма умеренны. Если уровень протеинурии небольшой, то для этого класса прогноз может быть благоприятным при условии полноценного лечения. В некоторых случаях, у некоторых пациентов даже могут быть спонтанные ремиссии.
- 6 класс — это исход, нефросклероз. В гистологических образцах выражен сегментарный и диффузный склероз почечных канальцев с их атрофией, разрастание соединительной ткани, а в клинике — различные симптомы прогрессирующей хронической почечной недостаточности с неблагоприятным прогнозом.
Признаки и степени тяжести
Клиническая картина поражения почек при красной волчанке может быть очень разнообразной. Чаще всего течение скрытое, и заподозрить поражение почек можно только выявлением протеинурии.
У пациента может быть минимально исчезающая протеинурия, которая не превышает 0,3 г на литр, она может быть эпизодической и считаться за вариант нормы, не давая поводов к биопсии почек.
Но с другой стороны нефрит может иметь тяжелейшие течение, прогрессировать очень быстро, и тогда симптомы волчаночного нефрита будут проявляться картиной диффузных отёков — анасаркой почечной гипертонией и симптомами хронической почечной недостаточности.
Врачу очень важно различать, какие формы гломерулонефрита требуют быстрого лечения, а при каких формах можно подождать с назначением серьёзных препаратов, поскольку они имеют медленное развитие.
Врачу, выставлющему диагноз системной красной волчанки и подтверждающему люпоидный нефрит, обязательно необходимо в диагнозе указывать критерии тяжести волчаночного нефрита. Критерии тяжести имеют непосредственное отношение к прогнозу и длительности жизни пациента.
Обязательно должна присутствовать гистологическая картина. А это значит, что без биопсии невозможно определить степень тяжести и прогноз. Так, к низкой степени тяжести нефрита относятся гистологические проявления фокального поражения, на фоне нормальной функции почек и при количестве белка в моче меньше, чем 3 г сутки.
К умеренной степени тяжести относится фокальный нефрит с нарастанием концентрации креатинина в сыворотке крови, диффузный гломерулонефрит (опять-таки по данным гистологического исследования), либо отсутствие ответа на лечение локального поражения почек.
К высокой степени тяжести волчаночного нефрита относят отсутствие улучшения через год после начала лечения при любом типе заболевания, прогрессирование признаков почечной недостаточности, быстрота повышения креатинина в плазме крови (например, ее удвоение за два-три месяца).
Как видно из признаков, в критериях степени тяжести нет никаких ссылок на самочувствие пациента. В основе степени тяжести, и, следовательно, прогноза, лежит только лишь морфологическая картина, динамика нарастания лабораторных показателей, и отношение болезни к лечению.
Все остальные симптомы не являются расчетными для прогноза. И это очень важно. В том случае, если у пациента стоит диагноз волчаночного нефрита, но степень тяжести выставлена на основании каких-либо других критериев (например, по самочувствию, по выраженности отеков, или по цифрам артериального давления), то это значит, что все неверно.
Врач не знает о прогнозе, результаты биопсии он не видел, и он не может правильно выстраивать терапию основного заболевания. К сожалению, многие пациенты не попадают к грамотным нефрологам и ревматологам, а лечатся у рядовых специалистов, отсюда большое количество ошибок и позднее начало лечения.
Диагностика
Основой диагностики люпус-нефрита при СКВ как было сказано выше, являются данные гистологического исследования почки и лабораторные анализы, в первую очередь – уровень протеинурии. Но не стоит забывать и про симптомы самой СКВ, которая часто протекает очень ярко. К такому дебюту заболевания относится появление (особенно у молодых женщин) лихорадки, поражения суставов и кожи, большие цифры СОЭ, лейкопения.
Обычно на высоте обострения состояния возникает поражение плевры, или перикардит, и через один или два года появляется протеинурия. Очень важно заподозрить системно красную волчанку по наличию ее маркеров. К маркерам относятся:
- летучие и мигрирующие поражения суставов;
- наличие бабочки на лице;
- поражение серозных оболочек, такие как плеврит, перикардит;
- поражение тканей легких в виде интерстициального воспаления;
- различные синдромы поражения центральной нервной системы в виде судорожного синдрома, психозов;
- поражение периферических сосудов с их воспалением в виде акроваскулитов.
Это собственно волчаночные пятна на ладонях, поражение красной каймы губ, капиллярит кончиков пальцев. Также маркерами системной красной волчанки является синдром Рейно, быстрая потеря веса, облысение и быстрые изменения лабораторных показателей.
В первую очередь — это повышение СОЭ, снижение уровня лейкоцитов, анемия, нахождение в крови LE-клеток и антинуклеарного фактора. При наличии этих признаков любая, даже незначительная протеинурия должна настораживать врача в отношении люпус-нефрита при красной системной волчанке, и пациента необходимо готовить к диагностической биопсии почек.
Принципы лечения
Лечение люпус-нефрита неразрывно связано с лечением основного заболевания – СКВ, и подавлением аутоиммунного воспаления. А для того, чтобы терапия была активной, необходимо предварительное изучение гистологического материала.
Основой лечения любой формы волчаночного нефрита является длительная терапия противовоспалительными глюкокортикостероидными гормонами и цитостатиками. На помощь этой терапии приходит плазмаферез и гемосорбция.
Чаще всего глюкокортикоиды назначаются внутрь в высоких дозах, или в виде так называемой пульс-терапии. Пульс-терапия — это назначение ударных доз метилпреднизолона внутривенно капельно каждый день по одному грамму. После такой терапии часто возникает ремиссия, которая может длиться от нескольких месяцев до года, и даже дольше.
В некоторых случаях пульс-терапия может продолжаться достаточно длительный промежуток времени, например, в течение 6 месяцев с помощью приема того же метилпреднизолона.
Часто к метилпреднизолону добавляются такие цитостатики, как азатиоприн, или циклофосфамид, который нужно применять очень осторожно, поскольку возможны серьёзные противопоказания и осложнения, прежде всего, реакция со стороны печени и угнетение кроветворения. Также при волчаночном нефрите применяют циклоспорин А, назначают симптоматическое лечение. Это гипотензивные препараты, диуретики, сосудистые средства и дезагреганты.
Лечение любой формы волчаночного нефрита является длительным и непрерывным делом, и обязательно включает в себя два основных этапа. Первый этап — это быстрая терапия обострения, для этогого нужно подавить активность процесса и добиться ремиссии.
ц
На втором этапе пациенту проводят поддерживающую длительную терапию, и оба этапа основаны на применении кортикостероидных гормонов и различных цитостатиков, но в разных дозах. Также в последнее время широко используются экстракорпоральные методы детоксикации — плазмаферез и гемосорбция.
Чаще всего плазмаферез проводятся с удалением 50 мл плазмы на 1 кг массы тела пациента за один сеанс. Такая плазма уносит вредоносные иммунные комплексы, которые могут осесть в почках, а вместо неё вводится обычный альбумин, или донорская свежезамороженная плазма (СЗП). Чаще всего курс плазмафереза составляет 5 процедур, за которые суммарно можно удалить до 15 литров плазмы пациента, и освободить так й же объем жидкости в организме от вредных иммунных комплексов.
В настоящее время основа лечения люпус – нефрита – это периодические сеанса плазмафереза, сочетание с внутривенным введением метилпреднизолона в высоких дозах и циклофосфамида. Такая терапия позволила добиться пятилетней выживаемости в 81 %, и приостановить прогрессирование волчаночного нефрита и нефротического синдрома. Из приведенных данных можно сделать вывод, насколько тяжелым является такое заболевание, как прогрессирующее поражение почек при тяжело протекающей системной красной волчанке.
81% пятилетней выживаемости — это, конечно, очень хороший показатель, если его применять к злокачественным опухолям высокой активности. Но, конечно, этого совершенно недостаточно, когда речь идет о длительно текущем хроническом заболевании аутоимунной природы. Именно поэтому очень важна максимально ранняя диагностика (биопсия почки) и максимально раннее начало лечения.
